신약 개발 혁신, 입체구조 유지한 탄소-탄소 결합 합성법 개발

화학 분야의 오랜 난제인 입체특이적 탄소-탄소 결합 형성에 새로운 해결책이 제시됐다. 미국 위스콘신-매디슨 대학교와 스위스 노바르티스 제약회사의 공동 연구팀이 개발한 '메탈로-커티우스 전략'이라는 새로운 촉매 기법으로, 기존에는 불가능했던 입체구조를 유지한 채 탄소-탄소 결합을 만들 수 있게 된 것이다. 이 연구 결과는 국제 학술지 네이처에 6월 22일 게재됐으며, 신약 개발 과정에서 요구되는 입체특이적 분자 합성에 혁신을 가져올 것으로 기대된다.

신약 개발에서 입체특이성은 매우 중요한 요소다. 약물의 효능과 안전성은 분자의 3차원 구조에 크게 의존하기 때문이다. 최근 신약 개발 산업은 더 많은 sp3 탄소를 포함한 복잡한 분자 구조의 약물을 찾고 있는 추세인데, 이러한 분자들을 정확한 입체구조로 합성하는 것이 큰 도전 과제였다. 기존의 입체선택적 결합 방법들은 대부분 특수한 기질에만 적용 가능했고, 일반적으로 구하기 쉬운 광학활성 알킬 전기친화제를 사용한 입체특이적 산화 첨가 반응은 알려진 방법이 없었다. 이로 인해 신약 개발 속도가 제약을 받아왔다.

연구팀이 개발한 메탈로-커티우스 전략은 고전적인 커티우스 재배열 반응에서 영감을 얻었다. 이 전략은 입체구조를 유지하는 탈카보닐화 단계를 거쳐 아미노산과 알파-하이드록시산 유도체 같이 쉽게 구할 수 있는 광학활성 물질로부터 다목적 광학활성 알킬니켈 중간체를 만들어낸다. 형성된 알킬니켈 중간체는 수 분 정도의 시간 척도에서 분해되거나 라세마화될 수 있지만, 22~40도라는 상대적으로 낮은 온도에서 알킬 요오드화물로부터 유래한 알킬 라디칼과의 입체특이적 교차-전기친화제 결합을 가능하게 할 정도로 충분히 안정적이다. 이는 기존의 라디칼 메커니즘으로는 접근할 수 없었던 부분입체이성체도 만들 수 있다는 의미다.

이번 연구의 가장 큰 의의는 입체특이적 탄소-탄소 결합 형성에 새로운 기계론적 기초를 제공했다는 점이다. 연구를 주도한 다니엘 와익스 교수와 빈 우 박사를 포함한 연구팀은 이 메탈로-커티우스 전략이 단순하고 직관적인 접근법을 제공하면서도 매우 효율적이라고 설명했다. 특히 광학활성 아미노산과 알파-하이드록시산이라는 천연에서 풍부하게 얻을 수 있는 물질을 출발 물질로 사용한다는 점에서 경제성과 실용성이 뛰어나다. 이는 기존의 입체특이적 결합 방법들이 가용성이 낮은 특수한 기질에 제한됐던 문제를 근본적으로 해결한 것이다.

약학 산업 전문가들은 이 발견이 향후 신약 개발 과정에 미칠 영향이 상당할 것으로 평가하고 있다. 입체특이적 탄소-탄소 결합 형성이 더욱 간편해지면, 복잡한 3차원 구조를 가진 신약 후보 물질들을 더 빠르고 효율적으로 합성할 수 있게 되기 때문이다. 특히 현재 제약업계에서 요구하는 높은 sp3 함량의 분자 설계에 새로운 가능성을 열어주게 된다. 연구팀은 이 메탈로-커티우스 전략이 앞으로 많은 새로운 입체특이적 교차-결합 반응의 개발을 위한 기계론적 기초가 될 것으로 예상하고 있으며, 이는 신약 개발뿐 아니라 정밀 화학 및 유기합성 분야 전반에 광범위한 응용 가능성을 제시한다.